Polymorfier i gener knyttet til omsetning av gentoksiske stoffer og betennelsesreaksjoner og deres betydning for helserisiko (0135)

Mål og problemstilling: Vi ønsker å studere sårbarhet for miljøbetinget sykdom i relasjon til genetiske forskjeller i responsen til kjemisk eksponering. Prosjektet tar sikte på å identifisere genvarianter som kan ha betydning for individuelle forskjeller når det gjelder forekomst av eksponeringsbetinget sykdom i den norske befolkningen.

Bakgrunn: Sårbarhet for å utvikle sykdom etter kjemisk eksponering variererer fra individ til individ. En slik variasjon i sårbarhet har ofte sammenheng med biologiske forskjeller i omsetting og avgifting av kreftfremkallende- og irriterende stoffer. Det er også påvist forskjeller i reparasjon av DNA-skader forårsaket av slike stoffer. Mye tyder på at samspillet mellom miljø og visse genvarianter har betydning for forekomst av helseskader. Kunnskap om slike genvarianter er viktig fordi den kan gi oss bedre forståelse av årsaksmekanismer, og den vil bidra i identifiseringen av ukjent risikoeksponering og eksponeringsnivå.

I tillegg vil kunnskapen kunne brukes til å si noe om individuell risiko og toleranse for helseskader. I dette prosjektet vil vi undersøke genvarianter i den norske befolkningen i relasjon til lungekreft, DNA-skader og inflammatoriske responser. Det vil fokuseres på variasjoner i gener knyttet til omsetning av kjemiske stoffer og betennelsesfremmende reaksjoner. Interaksjonen mellom transkripsjonsfaktorer som regulerer metabolske gener og inflammasjonsgener vil også bli undersøkt.

Materialer og metoder: Vi bruker DNA isolert fra lungekreftpasienter og friske kontroller fra den norske befolkning. Vi fokuserer på gener knyttet til inflammasjon og i denne sammenheng brukes det humane celler i kultur.

Resultater: Vi har analysert en rekke enkel-nukleotid variasjoner (SNP) i over 200 forskjellige gener involvert i biotransformasjon av kjemiske stoffer, reparasjon av DNA-skader og membranreseptorer. Vi har funnet sterke assosiasjoner mellom genvariasjoner i noen av disse gener og risiko for lungekreft. Vi har studert genvarianter i en rekke inflammatoriske gener og funnet noen proinflammatoriske varianter assosiert med en høyere risiko for utvikling av sykdommen (se lste over publikasjoner).

Vi har klonet noen av stress-relaterte og proinflammatoroiske genvarianter (MDM-2, IL1-B) i ekspresjonsvektorer for nærmere undersøkelser i humane celler i kultur (in vitro). Videre har vi studert flere sentrale inflammatoriske gener som kan være viktige for betennelsesreaksjoner.

1. A combination of functional polymorphisms in the CASP8, MMP1, IL10 and SEPS1 genes affects risk of non-small cell lung cancer. Hart K, Landvik NE, Lind H, Skaug V, Haugen A, Zienolddiny S. Lung Cancer. 2010 May 12.
2. International Lung Cancer Consortium: coordinated association study of 10 potential lung cancer susceptibility variants. Truong T, Sauter W, McKay JD, Hosgood HD 3rd, Gallagher C, Amos CI, Spitz M, Muscat J, Lazarus P, Illig T, Wichmann HE, Bickeböller H, Risch A, Dienemann H, Zhang ZF, Naeim BP, Yang P, Zienolddiny S, Haugen A, Le Marchand L, Hong YC, Kim JH, Duell EJ, Andrew AS, Kiyohara C, Shen H, Matsuo K, Suzuki T, Seow A, Ng DP, Lan Q, Zaridze D, Szeszenia-Dabrowska N, Lissowska J, Rudnai P, Fabianova E, Constantinescu V, Bencko V, Foretova L, Janout V, Caporaso NE, Albanes D, Thun M, Landi MT, Trubicka J, Lener M, Lubinski J; EPIC-lung, Wang Y, Chabrier A, Boffetta P, Brennan P, Hung RJ. Carcinogenesis. 2010 ;31(4):625-33.
3. The TERT-CLPTM1L lung cancer susceptibility variant associates with higher DNA adduct formation in the lung. Zienolddiny S, Skaug V, Landvik NE, Ryberg D, Phillips DH, Houlston R, Haugen A. Carcinogenesis. 2009 8:1368-71.
4. A specific interleukin-1B haplotype correlates with high levels of IL1B mRNA in the lung and increased risk of non-small cell lung cancer. Landvik NE, Hart K, Skaug V, Stangeland LB, Haugen A, Zienolddiny S. Carcinogenesis. 2009 7:1186-92.
5. Genome-wide analysis of survival in early-stage non-small-cell lung cancer. Huang YT, Heist RS, Chirieac LR, Lin X, Skaug V, Zienolddiny S, Haugen A, Wu MC, Wang Z, Su L, Asomaning K, Christiani DC. J Clin Oncol. 2009 27(16):2660-7.
6. International Lung Cancer Consortium: pooled analysis of sequence variants in DNA repair and cell cycle pathways. Hung RJ, Christiani DC, Risch A, Popanda O, Haugen A, Zienolddiny S, Benhamou S, Bouchardy C, Lan Q, Spitz MR, Wichmann HE, LeMarchand L, Vineis P, Matullo G, Kiyohara C, Zhang ZF, Pezeshki B, Harris C, Mechanic L, Seow A, Ng DP, Szeszenia-Dabrowska N, Zaridze D, Lissowska J, Rudnai P, Fabianova E, Mates D, Foretova L, Janout V, Bencko V, Caporaso N, Chen C, Duell EJ, Goodman G, Field JK, Houlston RS, Hong YC, Landi MT, Lazarus P, Muscat J, McLaughlin J, Schwartz AG, Shen H, Stucker I, Tajima K, Matsuo K, Thun M, Yang P, Wiencke J, Andrew AS, Monnier S, Boffetta P, Brennan P. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 11:3081-9.
7. Allele-specific induction of IL1B -31T/C promoter polymorphism by lung carcinogens. Hart K, Haugen A, Zienolddiny S. Mutat Res. 2008 ;656(1-2):14-8.
8. A comprehensive analysis of phase I and phase II metabolism gene polymorphisms and risk of non-small cell lung cancer in smokers. Zienolddiny S, Campa D, Lind H, Ryberg D, Skaug V, Stangeland LB, Canzian F, Haugen A. Carcinogenesis. 2008 6:1164-9.
9. Frequency of TP53 mutations in relation to Arg72Pro genotypes in non small cell lung cancer.
Lind H, Ekstrøm PO, Ryberg D, Skaug V, Andreassen T, Stangeland L, Haugen A, Zienolddiny S.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007 10:2077-81.
10. Differential binding of proteins to the IL1B -31 T/C polymorphism in lung epithelial cells.
Lind H, Haugen A, Zienolddiny S. Cytokine. 2007 38(1):43-8.
11. Polymorphisms of dopamine receptor/transporter genes and risk of non-small cell lung cancer. Campa D, Zienolddiny S, Lind H, Ryberg D, Skaug V, Canzian F, Haugen A.
Lung Cancer. 2007;56(1):17-23.
12. Association of a functional polymorphism in the promoter of the MDM2 gene with risk of nonsmall cell lung cancer. Lind H, Zienolddiny S, Ekstrøm PO, Skaug V, Haugen A. Int J Cancer. 2006; 119(3):718-21.
13. Polymorphisms of DNA repair genes and risk of non-small cell lung cancer. Zienolddiny S, Campa D, Lind H, Ryberg D, Skaug V, Stangeland L, Phillips DH, Canzian F, Haugen A. Carcinogenesis. 2006; (3):560-7.
14. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism and risk of lung cancer: a possible interaction with polymorphisms in the interleukin 1 beta gene. Lind H, Zienolddiny S, Ryberg D, Skaug V, Phillips DH, Haugen A. Lung Cancer. 2005 50(3):285-90.
15. Polymorphisms of the interleukin-1 beta gene are associated with increased risk of non-small cell lung cancer. Zienolddiny S, Ryberg D, Maggini V, Skaug V, Canzian F, Haugen A. Int J Cancer. 2004;109(3):353-6.

Doktorgrader:
Helge Lind (2008): Genetic variants affecting inflammation and p53 response in non-small cell lung cancer. Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo.

Masteroppgaver:
Siw Basmoen (2008): Mekanistisk studie av MDM2-genvarianter i humane lungeceller (Institutt for Bioteknologi, NTNU)
Monica Homgrø Solbakken (2008): A mechanistic study of functional polymorphisms in the MDM2 gene (Biologisk institutt, UiO).
Elin Einarsdottir Thorner (2009): Ekspresjon av Mdig genet i lungekreft (Biologisk institutt, UiO)

Skriv ut

Tips en venn