Kjønnsforskjeller og risiko for lungekreft (0758)
Har kvinner og menn ulik evne til å metabolisere polysykliske aromatiske hydrokarboner (tjærestoffer)?
Prosjektperiode: 1997 - 2011
Prosjektbeskrivelse
Vår generelle målsetning er å studere om kvinner og menn har ulik evne til å omsette miljøgifter. I dette prosjektet studerer vi mer spesifikt om kvinner og menn har ulik evne til å metabolisere polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH - også kalt tjærestoffer), en kreftfremkallende stoffgruppe som er assosiert med yrkeseksponering, luftforurensing og røyking. Våre resultater indikerer at kvinner kan være mer følsomme for skadelige effekter av PAH-eksponering enn menn. Blant lungekreftpasienter har vi funnet at kvinner uttrykker mer av et enzym (CYP1A1) som står sentralt i metabolismen av PAH. Dette har sammenheng med et høyere nivå av PAH-relatert skade på arvematerialet (DNA-addukter) i kvinnenes lunger og kan ha betydning for at kvinner muligens har en høyere risiko for lungekreft sammenliknet med menn. Historisk har fastsettelse av administrative normer vært basert på forskningsdata som i all hovedsak omfatter menn. Våre funn kan derfor være viktige for regulatorisk toksikologi.
Vi studerer mulige mekanismer for de observerte kjønnsforskjeller. Studier har indikert at østrogenreseptorer kan påvirke omsetningen av PAH og dermed kanskje ha betydning for lungekreftrisiko. Vi har påvist uttrykk av østrogen reseptor type α og type β i humant lungevev og i lungecellelinjer. Det er av spesiell interesse å belyse østrogenreseptor β sin rolle for induksjon av CYP-enzymer, noe vi studerer i humane lungecellelinjer. I samarbeid med en japansk forskningsgruppe har vi fått tilgang til en musestamme, som mangler aryl hydrokarbonreseptor-genet (Ahr). Denne stammen er interessant fordi PAH-stoffene bindes intracellulært til Ahr, som deretter medierer en rekke cellulære effekter som blant annet induksjon av CYP1A1. Vi vil undersøke denne musestammen sin evne til å metabolisere PAH og sammenlikne den med villtype mus med hensyn til induksjon av genekspresjon. Genekspresjonsstudier gjennomføres ved hjelp av kvantitativ RT-PCR og mikromatriseteknologi, og suppleres med immunoblotting. PAH metabolisme analyseres med HPLC-teknikk.
Publikasjoner relatert til prosjektet
Publikasjoner relatert til prosjektet (2002-2005)
1. Hovda MB. Risiko for lungekreft: Uttrykk av “gastrin-releasing peptide receptor” (GRPR) genet i lungeceller i relasjon til kjønn og eksponering for kjemiske stoffer i sigarettrøyk. Hovedoppgave, NTNU, 2002.
2. Mollerup S, Ryberg D, Skaug V, Haugen A. Lung cancer susceptibility. Norsk Epidmiol 12:137-43, 2002.
3. Mollerup S. Har kvinner høyere risiko enn menn for å få lungekreft? Arbeid og Helse nr. 3, 2003.
4. Aamodt K. Uttrykk av thioredoxin i human lunge. Hovedoppgave, NTNU, 2003.
5. Berge G, Mollerup S, Øvrebø S, Hewer A, Phillips DH, Eilertsen E, Haugen A. Role of estrogen receptor in regulation of polycyclic aromatic hydrocarbon metabolic activation in lung. Lung Cancer 45:289-97, 2004.
6. Berge G, Øvrebø S, Botnen IV, Hewer A, Phillips DH, Haugen A, Mollerup S. Resveratrol inhibits the formation of B(a)P-DNA adducts in human bronchial epithelial cells. Br J Cancer 91:333-8, 2004.
7. Berge G, Øvrebø S, Eilertsen E, Haugen A, Mollerup S. Analysis of resveratrol as a lung cancer chemopreventive agent in A/J mice exposed to benzo(a)pyrene. Br J Cancer 91:1380-4, 2004.
8. Berge G. Metabolic activation of polycyclic aromatic hydrocarbons and lung carcinogenesis. Avhandling for Dr. philos-graden, UiO, 2005.
9. Solhaug A. Role of cell signalling in B(a)P-induced apoptosis: characterization of unspecific effects of cell signaling inhibitors and apoptotic effects of B(a)P metabolites. Chem Biol Interact 151:101-19, 2005.
10. Østengen I. Betydningen av redoks-regulerende gener for metabolisme av polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) og risiko for lungekreft. Masteroppgave, NTNU, 2005.
11. Uppstad H. Østrogenreseptor-betas effekt på omsetting av polyaromatiske hydrokarboner i humane lungecellelinjer. Hovedoppgave, UiO, 2005.