Ulike betennelsesreaksjoner i lungene kan være resultat av både arbeidsmiljørelatert eksponering for toksiske komponenter og annen type eksponering. Kronisk betennelse har blitt linket til mange ulike sykdommer, men også initiering og utvikling av lungekreft.
Miljøeksponeringer i arbeid er ofte sammensatte og kan forekomme som biologiske, kjemiske, fysiske og psykososiale faktorer. I tillegg vet vi at individer kan reagere forskjellig på miljøeksponeringer. STAMIs aktivitet innen genforskning går ut på å finne hvilke gener eller genvarianter som sammen med miljøfaktorer er koblet til kreftutvikling.
Gjennom disse studiene har vi klart å finne risikogener som er involvert i immunforsvaret og sentrale biologiske prosesser slik som metabolisme av kreftfremkallende stoffer og reparasjon av DNA-skader.
Når en person blir eksponert for miljøfaktorer dannes det reaktive stoffer som kan skade DNA-molekylet. Heldigvis finnes det effektive DNA-reparasjonsproteiner i cellen som reparerer skadene og vedlikeholder DNA-molekylet.
Lungekreft og DNA-skade
I flere studier har STAMI påvist at det hos norske lungekreftpasienter var en overhyppighet av enkelte genvarianter som hadde betydning for hvor mye DNA-skader man hadde i lungene. Dette kan ha sammenheng med at disse genvariantene produserer mye mer reaktive stoffer i cellen og at de er mindre effektive i fjerning av skader fra DNA-molekylet.
Forskningen på STAMI har vist at visse genvarianter som styrer betennelsesnivåene i lungene, kan forsterke den betennelsesfremmende effekten av miljøfaktorer. Ved å bruke avanserte DNA-teknikker, har forskerne også klart å bekrefte disse effektene i laboratoriedyrkede lungeceller.
Kreft oppstår når en normal celle begynner å dele seg uhemmet.
Vanligvis er celledelingen godt regulert og unormale celler blir systematisk fjernet fra kroppen gjennom et celledødsprogram kalt apoptose. Celler som har fått en alvorlig skade i sitt arvestoff (mutasjon) på grunn av eksponering for kjemikalier blir vanligvis fjernet fra kroppen ved hjelp av apoptose.
På den andre side vil celler med skader på arvestoffet som klarer å unnslippe programmert celledød, få en vekstfordel og dele seg hyppigere. Seleksjon og akkumulering av skadde celler med endringer i arvestoffet (mutert celle) gir opphav til celler som ikke lenger reagerer til veksthemmende faktorer.
DNA og allelene
I menneskene er arvestoffet, også kalt genomet, ordnet i 22 par kromosomer pluss to kjønnskromosomer. Genene ligger som en følge av dette på to plasser, som kopier av hverandre på kromosomparene.
Likevel er ikke genene nødvendigvis helt identiske kopier og små variasjoner eksisterer i arvestoffet (i sammensetningen av nukleotidene). Blant de vanligste forskjellene i DNA er det som kalles en enkeltnukleotid polymorfi, og kan defineres som en variasjon i en enkelt byggestein i DNA-molekylet på en gitt posisjon, også kalt et allel.
De aller fleste polymorfiene er helt uten betydning, men noen kan påvirke funksjon av genene eller mengden som blir uttrykket. Disse ørsmå forskjellene i arvestoffet er noe av det som utgjør individvariasjonen vår, og er helt naturlig del av arvematerialet.
Derimot kan enkelte polymorfier føre til feilregulering av genene og være medvirkende til å forårsake helseeffekter. I genomet vil en polymorfi bestå av to alleler som sammen danner en genotype. Et individs genotype for et spesielt gen er sammensetningen av de alleler genet har for den spesifikke polymorfien.
Mage- og lungekreft
IL1B-genet koder for et cytokin som produseres i mange ulike celletyper etter aktivering fra biologiske eller kjemiske stoffer. Flere polymorfier i genet IL1B har blitt assosiert med økt fare for blant annet mage- og lungekreft .
Det som er spesielt med IL1B -31 T/C polymorfien er at den ligger i et område av genet som kalles promotor og som styrer genuttrykket. Endringer i dette området kan ha varierende konsekvenser for både dannelsen og mengden av mRNA (en arbeidskopi av genet) som brukes til dannelsen av proteiner.
Spesielt har polymorfien IL1B -31 T/C, allelene i 31 T/C polymorfien i genet IL1B, i denne sammenhengen blitt sett på som særlig interessant. IL1B -31 T/C har da alleler som danner genotypene TT, TC eller CC.
Mekanismene bakom
I sin forskning har Kent Hart arbeidet med -31 T/C polymorfien fra promoterområdet til IL1B-genet. Denne polymorfien er allerede kjent fra tidligere forskning som funksjonell, men mekanismene bak dette er ikke forstått godt nok.
Hart viser at denne polymorfien viser signifikant høyere grunnivå av aktivitet fra promotoren som bærer C-allelet sammenlignet med T-allelet når betingelsene i modellsystemet han har benyttet befinner seg i en normaltilstand (uten eksponering for kjemiske stoffer).
Det oppsiktsvekkende ved denne studien er at modellsystemet vil etter eksponering (for henholdsvis sigarettrøykkondensat og benzo-[a]-pyrene) føre til en mye sterkere økning i aktivitet fra promotoren med T-allelet enn det C-allelet viser. Dette funnet er signifikant for sigarettrøykkondensat. Nærmere studier av promoterområdet viser at endringene polymorfien medfører påvirker bindingen av spesielle DNA-bindende proteiner (transkripsjonsfaktorer) for C-allelet, som ikke binder til T-allelet.
- Dette kan bety at genotyper med T-allel kan ha innvirkning på mengden IL1B som kan lages i cellene våre når vi utsettes for skadelige stoffer. Hvorvidt funnet gjelder for andre celletyper enn den vi har benyttet som modell i vårt system må undersøkes nærmere, sier Kent Hart.