Mellom 9. og 13. september avholdt European Environmental Mutagen Society sitt 37. årlige møte i den sveitsiske byen Basel. Møtets fokus var The dose makes the poison (Paracelsus), What makes a mutagen?
Paracelsus uttalelse formidler budskapet om at alle stoffer potensielt sett er giftige, og at det er dosen av stoffet som avgjør om det er giftig eller ei. Den etterfølgende setningen (ingressen) setter spørsmålstegn til hva som gjør et stoff til et mutagen (DNA-skadelig).
Paracelsus (1493-1541), som regnes for toksikologiens far, ble født i nærheten av Basel, hvor han senere studerte medisin ved byens universitet. Basel var derfor en selvsagt arena for et slikt møte.
Konferansens innhold
Møtet var delt opp i symposier som tok for seg temaer som regulering av genenes aktivitet og kreftutvikling, nano(gen)toksikologi, metabolisme og gentoksisitet, samt DNA-reparasjon. STAMI presenterte, i form av poster, resultater relatert til kjønnsforskjeller i følsomhet for polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH), også kalt tjærestoffer, og risiko for utvikling av lungekreft.
STAMIs forskning
Studien som ble presentert tar for seg kjønnenes ulikheter i evnen til å metabolisere PAH. PAH dannes ved ufullstendig forbrenning av organiske materiale og er i så måte svært utbredt i miljøet. Stoffgruppen omfatter flere forbindelser som er klassifisert som mutagener, og befolkningsundersøkelser understøtter sammenhengen mellom yrkesmessig eksponering for PAH og lungekreft.
Eksponerte grupper
Grupper som er spesielt eksponert for PAH inkluderer folk med ansettelsesforhold innen smelteverksindustri, metallstøperier og koksverk, samt folk bosatt i byer og røykere. De fleste PAH er inerte forbindelser med lipofile (fettløselige) egenskaper.
Når kroppen skal skille ut stoffene må de gjøres vannløselige, og nedbrytningsprosessen genererer en rekke reaktive mellomprodukter som i neste rekke vil kunne skade arvestoffet ved å danne DNA-addukter. Slike addukter vil etter celledeling kunne gi opphav til mutasjoner i kreftrelaterte gener og på denne måten bidra til kreftutvikling.
Figuren viser et DNA-addukt. Her har et PAH-molekyl bundet seg til en bestanddel i arvematerialet og laget en skade.
Enzymer med stor betydning for nedbrytningsprosessen
To enzymer som er av stor betydning i nedbrytningsprosessen kalles Cytokrom P450 1A1 og 1B1 (CYP1A1 og CYP1B1), og aktiviteten av disse øker kraftig ved eksponering for PAH.
Kvinnelige røykere med signifikant høyere nivå av DNA-skade
Tidligere studier ved STAMI har vist at kvinnelige røykere har et signifikant høyere nivå av CYP1A1 i lungevev, sammenlignet med mannlige røykere. Det er også vist at kvinnelige lungekreftpasienter har et høyere nivå av skadelige stoffer bundet til DNA. På bakgrunn av disse funnene var det hensiktsmessig å undersøke om kjønnsforskjellen er en innebygd egenskap hos lungeceller.
De nye resultatene viser at lungekreftcellelinjer isolert fra kvinner har et signifikant høyere nivå av CYP1A1, både før og etter eksponering for henholdsvis prototype PAH benzo[a]pyren og et kondensat av sigarettrøyk, sammenlignet med cellelinjer fra menn. Dette sammenfaller med observasjonene foretatt i lungevevet og styrker hypotesen om økt følsomhet for PAH blant kvinner. Det ble ikke funnet kjønnsforskjeller i aktivitet av CYP1B1.
Det gjenstår å utrede hva som ligger til grunn for de observerte kjønnsforskjellene. Aktuelle hypoteser kan tenkes å omfatte kjønnshormoners direkte eller indirekte innvirkning.