Reseptorer som risikomarkører for lungekreft

En ny studie ved STAMI har vist  en sammenheng mellom gen-variasjoner i reseptorer, lungekreft-risiko og DNA-skade på grunn av tjærestoff-addukter på DNA (PAH DNA-addukter).
PAH (Polysykliske Aromatiske Hydrokarboner) er miljøgifter som dannes ved ufullstendig forbrenning av fossile brensler og organisk materiale. Stoffene finnes i miljøet som luftbårne, komplekse blandinger og er ofte bundet til støvpartikler. Eksponering skjer hovedsakelig gjennom innånding, men kan også skje via maten vi spiser. De tilhører en kreftfremkallende stoffgruppe som er assosiert med yrkeseksponering, luftforurensing og røyking.

STAMIs genforskning relatert til arbeidsmiljøet

STAMIs aktivitet innen genforskning går ut på å finne hvilke gener eller genvarianter som sammen med miljøfaktorer som for eksempel røyking, løsemidler eller ulike metaller, er koblet til lungekreft. Gjennom disse studiene har vi klart å finne risikogener som er involvert i immunforsvaret og sentrale biologiske prosesser slik som metabolisme av kreftfremkallende stoffer og reparering av DNA-skader.

Når en person blir eksponert for miljøfaktorer dannes det reaktive stoffer som kan skade DNA-molekylet. Disse reaktive stoffene danner metabolitter som fester seg til arvestoffet (DNA). Om metabolittene ikke blir fjernet vil de føre til genendringer, nærmere bestemt 'mutasjoner'. Mutasjonene kan igjen føre til kreft - i dette tilfellet til lungekreft. Heldigvis finnes det effektive DNA-reparasjonsproteiner i cellen som reparerer skadene og vedlikeholder DNA-molekylet gjennom å fjerne metabolitter fra DNA-molekylet.

DNA-sammensetning og genendringer

Kreftutviklingen er en flertrins prosses og mekanismene som ligger bak kan være flere. Mange av de kreftfremkallende stoffene tas opp via luftveiene. Disse kan fremme betennelsesreaksjoner i lungene. Personer med vedvarende betennelse i lungene, som pasienter med KOLS og bronkitt, er mer utsatt for å utvikle lungekreft enn andre.

Nukleotider er byggesteiner, som sammenbundet utgjør DNA-strukturen som består av fire typer nukleotider: A (adenin), G (guanin), C (cytosin) og T (tymin). Riktig rekkefølge og sammensetning av nukleotider er viktig. Endringer i rekkefølge og sammensetningen kan føre til genendringer. En type endring som finnes i mer enn en prosent av normalbefolkningen kalles enkel nukleotid polymorfisme (single nucleotide polymorphism på engelsk, forkortet til "SNP").  Over tid har forskere på STAMI  sett på SNPer i relasjon til mottakelighet for kjemisk-indusert lungekreft. Det er slik at noen SNPer i noen gener knyttet til omsetning av DNA-skadende agens (f.eks kjemikalier) eller reparering av DNA-skadene, kan ha betydning for risikoen for utvikling av kreft. 

Individuelle forskjeller for utvikling av lungekreft

I sin pågående forskning på individuelle forskjeller når det gjelder utvikling av lungekreft ser forskerne på gener som koder for proteiner som fungerer som reseptorer. Disse er proteiner som binder til kreftfremkallende stoffer på overflaten av cellen. Forskerne på STAMI ser nærmere bestemt på variasjoner i gener som lager proteinreseptorer i cellemembranen og som kan sees på som markører for mottagelighet i forhold til lungekreft. Dette er viktig da forståelsen av disse genene som markører øker forståelsen for individuelle forskjeller for å utvikle lungekreft. 

I en fersk studie som er publisert i tidskriftet Carcinogenesis har forskere på STAMI sett på en rekke SNPer i reseptorgener CHRNA3 og CHRNA5 som gjennom flere internasjonale studier har vist seg å være knyttet til økt lungekreftrisiko. Den norske studien kunne også bekrefte funnene fra andre europeiske og amerikanske studier. Videre studerte man en annen spesifikk SNP betegnet som rs402710 i genområde TERT-CLPTM1L i forhold til PAH-DNA addukter i lungene hos lungekreftpasienter. SNP rs402710 er svært vanlig i normal befolkningen.

Resultater fra STAMI viser at bærere av en viss variant av denne polymorfien har høyere nivåer av PAH-DNA addukter i lungene som et resultat av innånding av PAH. Forståelsen av denne polymorfien kan være viktig for å unngå en bibeholdelse av DNA-addukter; eller med andre ord for å forbedre kunnskapen om hvordan metabolittene fjernes fra DNAet slik at en kan unngå genendringer. Et av genene (CLPTM1L) som SNPen ligger i er viktig i forhold til motstandsdyktighet overfor cis-platin som brukes for behandling av kreft.